单纯疱疹病毒性角膜炎

流行病学：新生儿6个月以内由于体内存在来自母体的抗体，很少发生感染，6个月～5岁儿童多为原发感染，5岁以后多为复发感染。

    原发感染主要通过直接接触途径如口唇接触、唾液飞沫等。原发感染中只有1%～6%的人有症状，多为低烧、乏力。少数有免疫缺陷者，感染可扩散至全身甚至危及生命。6个月以内的婴儿血液中抗体滴度较高，因而6个月内少见HSV感染。原发感染的潜伏期为3～9天，多为局限性的，很少引起严重并发症。但在部分病人出现潜伏期逆转，病毒复制沿着三叉神经轴索到达靶器官，引起复发感染。

    复发是HSV感染的主要特征。有人对141例HSV角膜炎患者的流行病学研究发现，80%为40岁以上的男性，其中有1次以上复发的病人占65例，34%的病人每年有1次或1次以上的复发，68%的病人2年内有1次以上的复发。在57例复发病人中有27例发生在冬季，11月至2月占46%，推测可能与上呼吸道感染有关。HSV无季节发病倾向。流行病学调查10万人中有149人患有眼部疱疹，54%为睑缘炎和结膜炎，63%为上皮型角膜炎，6%为基质炎，4%为虹膜炎。在初次感染后，1年内复发率为9.6%，2年内为2.9%，10年内积累的复发率为49.5%。复发的次数越多，复发的频率越大。在第2次复发后，则第3次复发发生在1年内为22.6%，10年以内为71.6%。在第3次复发以后1年的复发率为27.3%。初次感染后，发生第1次复发的时间平均为3年，若复发次数愈多，复发间隔时间愈短。

    在生殖器及口唇部位的疱疹感染较眼部感染更易复发。研究显示生殖器HSV感染的1年内复发率为89%，口唇HSV感染的复发率为42%，而眼部5年的复发率为40%。由于病例数目统计来源及地区差异，各家统计略有不同。目前的研究也未证实复发与年龄及性别相关。

病因：疱疹病毒包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒。单纯疱疹病毒的结构复杂，其中心是1个由双链DNA和病毒染色质磷蛋白所组成的核，核被直径100nm的20面体核壳所包围，核壳被糖蛋白、碳水化合物及脂质所构成的包膜包绕。包膜的所有蛋白质由病毒自身合成或者由宿主的蛋白质转化而来，脂质则主要来自于宿主细胞核膜的磷酸脂质。包膜包绕后的病毒直径约为180nm。成熟的病毒颗粒含有70%的蛋白质、22%的脂质、7%的核酸、2%的碳水化合物。

    根据病毒特异性抗原的不同，可以将HSV分为两大类型：Ⅰ型病毒和Ⅱ型病毒。Ⅰ型病毒通常引起腰以上部位的感染，而Ⅱ型病毒引起腰以下部位的感染。但这并不是绝对的。HSV分为两个血清型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的感染部位是头颈部，大多数眼部疱疹感染是由此型病毒引起；Ⅱ型的感染部位是生殖器，偶或也引起眼部感染。人是HSV惟一的自然宿主。单孢病毒对人的传染性很强，人群中的绝大多数均被它感染过，血清抗体阳性率约为90%，用分子生物学方法在55%～94%的人三叉神经节可发现病毒的潜伏。Ⅰ型的常见传播途径是带毒成人亲吻子女或与子女密切接触，青少年或成人间的接吻，偶可因性交而致生殖器感染。Ⅱ型则以性接触为主，同样也可因性交而致眼部感染，新生儿可经产道感染。新生儿的Ⅱ型感染除累及眼部还可波及皮肤、血液、内脏和中枢神经系统，并可致命。两型病毒感染的潜伏期相似，为2～12天，通常为3～9天。

发病机制：原发感染是指病毒第1次侵犯人体，仅见于对本病无免疫力的儿童，多为6个月～5岁的小儿。在此之后，病毒终身潜伏在三叉神经节(trigeminal ganglion，TG)的感觉神经原内，在一些非特异刺激(感冒、发热、疟疾、感情刺激、月经、日晒、应用皮质类固醇、退翳治疗及外伤等)下诱发。

    近年的研究发现，当角膜病变静止后，单纯疱疹病毒既可潜伏在三叉神经节的感觉神经原内，也可潜伏在角膜内。HSK复发的详细机制尚不清楚。复发时，HSV可能来源于潜伏在神经节细胞内的病毒再活化，通过轴浆运输到达角膜，或是潜伏在角膜内的病毒再活化。

    HSK的发生、复发以及疾病在临床的表现类型主要与感染机体的HSV株有关，同时与机体的免疫状态也有一定的关系，因而HSK的复发常与机体的免疫功能状态发生变化有关。

    浅层型的发病是HSV直接感染角膜上皮细胞，在细胞内增殖导致细胞变性坏死，脱落形成上皮缺损，形成典型的树枝状角膜炎(dendritic keratitis)，如进一步扩大加深，则可形成地图状角膜炎(geographic keratitis)。

    深层型的发病并非病毒的持续增殖，而主要是一种宿主对单孢病毒抗原的免疫反应，是以细胞免疫为主的迟发性超敏反应。HSV由上皮或内皮进入角膜实质后，炎症细胞、抗原抗体复合物或角膜实质内不断复制的病毒，致胶原板层溶解，产生不同类型的深层炎症，主要有免疫型和基质坏死性角膜炎。

临床表现：

    1.原发感染  HSK的原发感染主要表现为角膜上皮型，常有全身发热和耳前淋巴结肿痛。眼部主要表现为滤泡性或假膜性结膜炎，眼睑皮肤的水疱或脓疱，点状或树枝状角膜炎，其特点为树枝短、出现晚、存在时间短(1～3天)，偶也可导致盘状角膜炎。

    2.复发感染  根据炎症的部位可分为浅层型和深层型。浅层型包括点状、树枝状、地图状及边缘性角膜炎；深层型包括角膜基质炎及角膜内皮炎。复发感染的特点是不侵犯全身，无全身症状。

    (1)点状、树枝状和地图状角膜炎：在诱因之后的数天内，眼部出现刺激症状，根据病变的部位可影响视力或对视力影响较少。角膜上皮层出现灰白色、近乎透明、稍隆起的针尖样小疱，可表现为点状或排列成行或聚集成簇，是为角膜疱疹。此期为时甚短，一般仅数小时至数十小时，因此常被忽略，有些患者在就诊时已改变。有时误诊为“结膜炎”。如及时发现和处理，痊愈后几乎不留痕迹。排列成行的疱疹，不久即扩大融合，中央上皮脱落，形成条状溃疡，并伸出分枝，末端每有分叉，形成典型的树枝状溃疡。在溃疡的边缘，水肿的角膜上皮细胞内有活的病毒存在。炎症继续发展，亦可形成边缘蜿蜒迂曲的地图样或星芒状溃疡。有时溃疡可有多个，排列成岛屿状。但不论形态如何，一般只作面的扩展，位于浅层。荧光素染色可清楚看到角膜溃疡上皮缺损处染成深绿色，而周围则被淡绿色渗透边缘所包围，说明这部分的上皮存在水肿、疏松现象，是为本病的特征。角膜感觉减退是疱疹性角膜炎的一个典型体征。感觉减退的分布取决于角膜病损的范围、病程和严重程度。病变部的角膜感觉常减低或消失，但其周围角膜的敏感性却相对增加，故主觉上有显著疼痛、摩擦感和流泪等刺激症状。多数浅层溃疡病例经积极治疗后，可在1～2周内愈合，但浅层实质的浸润需历时数周及至数月才能吸收，留下极薄的云翳，一般对影响视力较小。

    树枝状或地图状溃疡愈合后，有时可见不透明的上皮细胞呈线条样或分枝状堆积。这种假树枝是在愈合过程中，更多的上皮细胞先后从不同方向向病损区伸延并最终汇合的结果，此处的角膜上皮轻度隆起，但荧光素染色一般为阴性。随着时间推移，假树枝可变光滑并消失。不要误认为感染而继续应用抗病毒药物，因为药物的毒性可使之加重。事实上，长期抗病毒药物的应用本身就可产生假树枝和角膜炎。

    少数未经控制的病例，病变可继续向深部发展，导致角膜实质层发生混浊。混浊主要是角膜实质的水肿和浸润，一般从溃疡底部开始，逐渐向深部蔓延，直至后弹力层。其色灰白，半透明，有时略带灰黄色调。由于水肿和细胞浸润，角膜可明显增厚。后弹力层及内皮层可肿胀粗糙或出现条状皱纹。常伴有虹膜炎反应，由于角膜、房水混浊和KP，常不能满意观察到。少数病例尚伴有前房积脓，此时瞳孔必须充分散大，防止后粘连。溃疡波及深部的病例，虽经积极治疗，溃疡愈合仍需2～4周时间。至于实质水肿及浸润的吸收，可长达数月。角膜长期处于炎症状态，可逐渐变薄，甚至溃疡穿孔。在溃疡阶段，极少数病例尚可继发细菌或真菌感染，应该引起注意。

    由HSV感染引起的边缘上皮性角膜炎(marginal epithelial keratitis)的溃疡灶与树枝状角膜溃疡相似，只是病灶位于角膜边缘，表现为相应处角膜缘充血，角膜基质浸润，并可有新生血管形成。病人的症状较重且对治疗的反应不理想。

    (2)神经营养性角膜炎：神经营养性角膜炎可能由感染病毒或免疫反应引起，此种类型患者常伴有角膜的神经功能障碍或泪膜异常，一般不是病毒感染的活动期。有些患者表现为无菌性溃疡(indolent ulcer)。病灶可局限于角膜上皮表面及基质浅层，也可向基质深层发展。溃疡一般呈圆形，有光滑的卷边，长时间变化不大。处理不正确可能会引起角膜穿孔。它的形成是多因素的，包括基底膜损伤、基质内活动性炎症、泪液功能紊乱及神经营养的影响。抗病毒药物的毒性作用常是此种溃疡持续存在的原因。无菌性溃疡难以愈合，它的治疗首先是保护角膜上皮，最简单的方法是包扎患眼(或用治疗性软镜)，停用所有药物，包括含有毒性防腐剂的各种人工泪液。必要时需要手术治疗。

    (3)角膜基质炎：角膜基质炎虽然只占HSK初发病例的2%，但占复发病例的20%～48%。角膜基质可被多种因素影响，角膜上皮及内皮的病毒感染均会影响到角膜基质，引起角膜基质的水肿。对由于角膜上皮及内皮引起的角膜基质改变，其治疗主要是针对角膜上皮及内皮。角膜基质炎在临床的表现主要有两种类型，一种是由于病毒的直接感染引起的基质坏死性角膜炎(necrotizing interstitial keratitis)，另一种主要为基质内的免疫反应(有些患者可能合并病毒的作用)引起的免疫性角膜基质炎(immune stromal keratitis)。

    基质坏死性角膜炎常见于那些先前多次复发的树枝状角膜炎以及正在局部应用皮质类固醇治疗的盘状角膜炎。角膜表现为严重的基质炎症，伴有炎性细胞浸润、坏死、新生血管、瘢痕，偶尔变薄和穿孔。同时发生虹膜睫状体炎，偶尔出现继发性青光眼。它的自然病程是2～12个月，病情重，目前尚无有效治疗方案，预后极差。

    免疫性角膜基质炎的临床表现多种多样，主要表现为角膜基质的浸润及水肿，一般角膜上皮完整，可伴有免疫环，免疫环是抗原抗体复合物的沉积，对于反复复发病例会出现新生血管。由于一些病例的角膜基质病变表现为圆盘形，所以许多作者将此型称为盘状角膜炎(disciform keratitis)。根据其病理生理机制，盘状角膜炎主要是由于角膜内皮的病变导致的角膜基质水肿。

    (4)角膜内皮炎：角膜内皮炎(endothelitis)主要表现为视力下降、畏光、疼痛，检查可见结膜充血、角膜后KP、角膜基质及上皮水肿及虹膜炎，角膜内皮炎患者一般不伴有角膜基质的浸润，此是与角膜基质炎相鉴别的重要体征。同时此类患者也很少有角膜新生血管形成，只有病程较长、反复发作的患者才会出现角膜的新生血管。根据角膜后KP的分布及角膜基质、上皮水肿的形态可将角膜内皮炎分为盘状、弥散形及线形3种类型。

    盘状角膜炎：盘状角膜炎绝大多数是由HSV的直接侵犯和局部的免疫反应所引起，也可见于带状疱疹、水痘、牛痘、流行性腮腺炎或化学损伤性角膜炎。患者大多以往有过复发的病史，初次发作者较少。充血及刺激一般较溃疡型为轻，甚至可以毫无症状。患者就诊时常主诉视力模糊，眼部略有发胀感。

    盘状角膜炎是位于角膜中央或近中央处的圆形水肿，直径为5～8mm，通常以6～7mm者居多。灰白色，略带半透明，中央部位较淡，而边缘处较浓密，犹如“钱币”状。偶尔也可见到免疫环(immune or Wessely ring)，是由中性粒细胞环绕盘状水肿的边缘形成。裂隙灯检查水肿以角膜实质深层为主，角膜增厚可达角膜厚度的1/4乃至1倍以上，伴有后弹力层皱褶及内皮粗糙增厚现象。大小不等的KP黏附于角膜内皮，少数病例尚有房水混浊或前房积脓。角膜上皮一般正常，荧光素不着色。但有些炎症严重的病例，角膜上皮呈现毛玻璃样水肿。滴荧光素后在裂隙灯下呈现细点状着色。除盘状混浊外，也可表现为肾形、弥漫性、局限性、环形、马蹄形等。形状虽有不同，但病理改变基本一致。

    盘状角膜炎病程较长，通常为2～6个月。在炎症阶段，视力高度减退，但通过合理的使用抗病毒类药物与激素类药物，水肿大部分可以吸收，留下较淡的瘢痕，多数病例仍能保持有效视力。另一种情况是在盘状角膜混浊的基础上，角膜表面可以出现树枝状或地图状溃疡，与深部炎症同时存在。有时尚可并发单孢性葡萄膜炎，出现继发性青光眼。长期炎症的存在，又可促使新生血管长入。

    弥散形及线形角膜炎的临床表现与盘状角膜炎基本相同，只是角膜后KP呈弥散分布或呈线形分布。

总之，HSK的危害性在于炎症的反复发作和长期不愈。造成角膜细胞的严重破坏，最后为瘢痕组织所替代。大量的新生血管也是影响视力的主要因素。不恰当使用激素亦是促使病情恶化的另一原因。

鉴别诊断：树枝状角膜炎是HSK所具有的特征性改变，一经发现即可确定诊断。但临床需与下列假性树枝状角膜炎(pseudodendritic keratitis)相鉴别。

    1.水痘-带状疱疹病毒所引起的假性树枝状角膜炎  病灶细小，分叉或末端无结节样膨大。

    2.棘阿米巴引起的假性树枝状角膜炎  睫状充血及眼疼较剧，由角膜中央沿神经分布向角膜周边部呈放射状细胞浸润，称为放射状角膜神经炎(radial keratoneuritis)。

    3.复发性角膜糜烂  具有复发倾向，早晨起床时发生，眼病加重，下午和晚上缓解，病灶周围无灰白色隆起的上皮浸润缘。

    4.配戴角膜接触镜所引起的假性树枝状角膜炎  双眼发生，上皮缺损病灶多位于角膜周边部镜片缘与角膜交叉接触的部位。

治疗：不同的病变阶段，采用不同的治疗方法。在角膜疱疹或浅层炎症早期阶段，应迅速控制炎症，防止病变扩展到实质深层，深层炎症可用抗病毒药物联合激素。对单纯依靠药物和保守疗法难以奏效者，可据病情选用不同的手术治疗方法。

    1.药物

     (1)抗病毒药物：目前对HSK的治疗主要还是以抗病毒药物为主，常用的有：

    ①碘苷：又名疱疹净(idoxuridine，IDU)。仅抑制DNA病毒，对RNA病毒无作用。1962年首先应用于临床，只对浅层病变有效。该药毒性大、渗透性差，易产生耐药性，主要适用于初次发作病例。近年来新的抗病毒药物的出现使此药的应用减少。对多次复发病例，选用效果更好的药物为宜。眼药水为0.1%，眼膏0.5%。

    ②氟尿苷：又名三氟胸腺嘧啶核苷(trifluridine，F3T)，抗病毒作用比阿糖胞苷及碘苷强，可用于治疗浅层及深层HSK，眼内通透性好，全身应用毒性较大，仅局部应用，1%氟苷局部应用可引起角膜上皮病变。

    ③阿糖胞苷(cytosine arabinoside)：主要抑制DNA病毒，对RNA病毒作用不大。治疗HSK有一定的效果，但对正常细胞毒性大，故常用它的衍生物环胞苷(cyclocytidine，CC)。眼水为0.1%及0.05%，眼膏为0.1%。

    ④阿昔洛韦：又名无环鸟苷(acyclovir，ACV)，为比较有效的选择性抗病毒药物，特别是对于疱疹病毒有明显的抑制作用。1979年起应用于临床，不但疗效好，且副作用小。常用剂型为3%眼膏和0.1%阿昔洛韦眼水。口服ACV是近年来研究较多的一种治疗方法，此方法不仅具有治疗HSK的作用，同时具有预防HSK复发的作用。一些作者在HSK患者行角膜移植手术后采用口服ACV一年以预防HSK的复发。对于基质型HSK，长时间口服ACV也能预防其复发。

    ⑤丙氧鸟苷：又名更昔洛韦(ganciclor，GCV)，对HSV的抑制作用与ACV相当，对于HSK具有较好的疗效，且对多种抗HSV药物产生耐药性病例也有治疗效果。眼药水的浓度是0.1%～3%。

    ⑥利巴韦林：又名病毒唑(virazole，ribavirin)，为广谱抗病毒药，疗效较好，且对正常细胞毒性颇低。眼水为0.1%及0.5%，眼膏为0.5%。

    ⑦其他抗病毒药物：如阿糖腺苷(vidarabine，Ara-A)等，对治疗HSK也有一定效果，但临床尚需要观察。至于吗啉胍(moroxydinum，ABOB)，多数眼科医生认为疗效不佳。

    (2)肾上腺皮质激素：因它有抑制角膜免疫反应和抗炎作用，常用于HSK的治疗，但应掌握如下原则：

    ①感染上皮性角膜炎(此型包括点状泡状角膜病变、树枝状角膜炎、地图状角膜炎及边缘性角膜炎)及神经营养性角膜炎禁用皮质激素：因其能激活病毒和胶原酶活性，促进病毒繁殖，使病变向深层发展。它还能抑制上皮再生，甚至造成溃疡穿孔。

    ②角膜基质炎包括坏死性或免疫性角膜基质炎：对于坏死性角膜基质炎应根据情况选择是否应用激素，如伴有免疫反应者可应用激素，但以病毒感染引起者不应使用激素，如对此类患者使用激素可能会引起病情恶化。对于因免疫反应而导致的免疫性角膜基质炎患者，局部应用激素有治疗的意义。角膜内皮炎包括盘状、弥散或线状角膜内皮炎，此种类型HSK与免疫功能异常明确相关，可应用激素。但应用激素时应同时应用抗病毒药物。应用激素次数应根据病情的严重程度而确定。在发病的早期，抗病毒药及激素局部应用为4～5次/d。当病情控制后，通常为7～10天，再将抗病毒药及激素用药的次数改为3次/d，用1周后改为2次，再1周后改为1～2次维持约3个月。应用皮质激素期间，最好1～2天用荧光素着色1次，如有溃疡出现，立即停用，按溃疡处理。当炎症完全消退后，抗病毒药物和皮质激素的次数需逐步减少，最后完全停用。过量的使用抗病毒药，不但无助于预防炎症的复发，而且会产生耐药性，影响复发时用药的疗效，同时抗病毒药物还会对眼表产生毒性；过量的使用激素也会导致眼表上皮细胞的毒性，有时会出现浅层HSK。

    局部应用的皮质激素有：1%地塞米松眼水、眼膏，均可2～4次/d。

    ③免疫调节药：利用它可以试图调节机体的免疫功能或增强抵抗力，可用于治疗HSK。常用药物有左旋咪唑、干扰素、转移因子等。

    2.手术  对于HSK的手术治疗主要分两种情况，一是药物治疗效果不明显、长时间不愈合或患者出现角膜明显变薄或穿孔，要进行治疗性角膜移植手术或用相应的手术方法促进愈合；二是角膜炎症已完全愈合，遗留角膜瘢痕影响视力，应进行光学性角膜移植手术恢复视力。

    第1种情况可根据患者的病情及当地的医疗条件进行选择：

    (1)病灶清创术：其原理是通过物理或化学的方法来清除感染细胞和病毒。目前常采用的是机械清创，但注意尽量不要损伤Bowman膜，以减少瘢痕形成。化学清创目前已不提倡应用，因为它会损伤角膜基质，增加瘢痕组织以及延缓上皮愈合和导致内皮变性。清创后，一般对患眼行加压包扎，这有利促进上皮愈合和减轻症状。此外，包扎升高了眼球表面温度还能抑制病毒繁殖。

    (2)结膜瓣遮盖术：主要适用于长时间不愈合且溃疡灶位于光学区以外的患者，可很快使病情稳定。

    (3)羊膜覆盖手术：适用于病灶位于角膜中央及旁中央的长时间不愈合患者，羊膜覆盖手术能促进此类患者尽快愈合，但对于伴有细菌或真菌感染者不能用此方法。

    (4)治疗性角膜移植手术：当角膜已穿孔或将要穿孔时，应选用治疗性角膜移植手术，一般采用穿透性角膜移植，板层角膜移植只适合于周边极小穿孔患者。

    第2种情况可以采用光学性角膜移植手术恢复患者的视力，一般采用穿透性角膜移植，因为板层角膜移植不能完全清除角膜中的病毒。手术的时机一般在HSK病情稳定后进行，以炎症消退后3个月或以上较为稳妥。

    不论是第1种情况还是第2种情况下进行手术，在手术前后均应全身应用抗病毒药物，如口服阿昔洛韦，以减少炎症及预防HSK复发。

预后：连续复发可以造成角膜瘢痕形成，影响视力。抗病毒药物长期点眼并不能防止复发。

预防：注意幼儿防护，防止原发性感染。注意提高自身免疫力。